세균 변신 유도하는 짧은 DNA 스위치 규명

[산업일보]
세균이 여러 항생제에 쉽게 적응하며 살아남는 비결이 짧은 DNA 스위치가 유도하는 세균의 변신 때문이라는 연구결과가 나왔다. 새로운 항생제 내성 메커니즘 규명으로 신종 항생제 개발 연구에 기여할 것으로 기대된다.

고려대 의대 김희남 교수 연구팀이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(핵심연구)의 지원으로 수행됐고 연구결과는 유전학 분야 국제학술지 플로스 제네틱스(PLOS Genetics)에 게재됐다.

항생제는 현대의학을 발전시키고 지탱하는 근간이나 주요 병원균의 항생제 내성이 위험수준을 넘어섰고 새로운 항생제 개발은 세균의 내성발생에 비해 매우 늦게 진행되고 있다. 기존의 접근방식으로는 이 상황을 전환시키기 어렵다.

항생제 내성 생성 메커니즘에 대한 관심이 부쩍 늘면서 항생제의 살균 메커니즘 연구가 활발하다. 이를 기초로 항생제 개발이나 항생제 사용법을 개발하는 것이 절실한 상황이나 아직도 기초 지식이 많이 부족한 상태다.

연구진은 항생제 중 가장 많이 쓰이는 베타락탐(β-lactam)계 항생제를 분해하는 베타락탐아제(β-lactamase)의 진화경로와 메커니즘에 관심을 갖고 수년간 연구해 왔다. 그 결과로 새로운 항생제를 분해할 수 있도록 하는 베타락탐아제 돌연변이들을 많이 분석해 왔다. 이번 결과는 그 중에서도 매우 특별한 돌연변이에 대한 연구결과다.

연구진은 여러 감염질환 치료에 사용되는 3세대 세팔로스포린계 (cephalosporin) 항생제인 셉타지딤(ceftazidime)에 내성을 갖는 돌연변이를 연구하던 중, 베타락탐아제(β-lactamase)에 짧은 DNA 복제지역(tandem repeat)을 일으킨 새로운 형태의 돌연변이를 발견하고 연구했다.

셉타지딤에 대한 활성을 얻은 베타락탐아제는 원래 분해가 가능했던 항생제(예, 아막시실린(amoxicillin))에 대한 활성은 잃는다. 대부분의 돌연변이는 주요 부위의 아미노기 하나가 변형됐다. 이들 돌연변이를 가진 베타락탐아제는 아막시실린에 다시 노출 되더라도 원래의 활성을 가진 모습으로 돌아가지 못한다. 그러나 DNA 복제를 통해 변형됐던 베타락탐아제는 쉽게 원래 모습으로 돌아갈 수 있어서 세균의 생존능력이 향상된다.

연구진은 짧은 DNA 복제 메커니즘을 연구해 복제되는 DNA의 양 끝에 존재하는 신종 염기서열을 발견하고 SCS(same-strand complementary sequence)라고 명명했다. SCS가 DNA상에 특이한 3차 구조의 형성을 유도해 DNA 복제를 일으키는 것으로 설명하고 있다. 이 때 왓슨-크릭 염기 결합(Watson-Crick base pairing)이 아닌 훅스틴 염기 결합(Hoogsteen base pairing)이 특이 3차 구조형성에 관여하는 것으로 추측하고 있다.

연구진은 항생제 분해효소(베타락탐아제)를 만드는 유전자 내에 나타나는 반복서열이 효소의 구조를 변형시켜 다른 항생제를 분해할 수 있게 된다는 새로운 항생제 내성 획득방식을 알아냈다.

4개 이상의 염기로 된 작은 단위체(SCS)가 유전자상에 반복서열(tandem repeat)을 일으키고 결과적으로 효소의 구조적 변형을 유발하는 것이다.

특히 이 반복서열은 종래 항생제에 다시 노출되면 DNA 스위치로 작동하며 소실돼 원래의 서열로 쉽게 돌아가는 적응력이 높은 유형의 돌연변이라는 설명이다.

변형된 베타락탐아제는 새로운 항생제 분해 능력을 얻지만 종래의 항생제에 대한 분해 능력은 잃기 때문에 종래의 항생제에 노출되면 원래 형태로 돌아가는 것이 세균의 생존력을 높인다.

김 교수는 “이 DNA 스위치 메커니즘이 세균뿐만 아니라 인간의 유전체에도 다양한 형태로 존재하며 인간의 많은 유전병의 원인이 되므로 향후 중요한 연구대상이 될 것”이라고 말했다.