자가포식 이용한 당뇨병 치료제 개발에 새길 열어

[산업일보]
국내 연구진이 당뇨병 환자의 90% 이상에서 관찰되는 아밀로이드 축적에 의한 2형 당뇨병 발병을 억제하는 자가포식 기능을 규명했다. 나아가 자가포식이 결핍된 췌장소도 세포에서는 아밀로이드가 축적, 당뇨병을 유발한 반면, 자가포식이 증진된 췌장소도 세포에서는 아밀로이드의 축적이 억제되고 혈당이 개선됨을 밝혀, 향후 2형 당뇨병 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

아밀로이드는 세포 조직 내에 축적되는 불용성 단백질 덩어리로 뇌 조직 내에 아밀로이드가 축적돼 발병하는 알츠하이머병이 대표적 아밀로이드성 질환이다. 2형 당뇨병은 보통 성인에서 보이는 당뇨병으로 소아나 청소년에서 주로 발생하는 자가면역성 1형 당뇨병과 달리, 대부분 대사질환이며 경구 당뇨병약으로 치료한다. 2형 당뇨병 환자의 90% 이상에서 췌장 소도에 아밀로이드가 축적돼 있다.

자가포식은 세포 내 손상된 분자나 세포소기관 등을 제거하는 정화작용으로 노화, 퇴행성 신경질환, 대사질환, 감염/면역질환 등과의 관련성이 보고되고 있다.

삼성서울병원 이명식 교수 연구팀(제1저자 성균관대 삼성융합의과학원 석박사 통합과정 김진영 연구원)이 삼성의료원과 울산의대 강상욱 교수 연구팀과 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 글로벌연구실(Global Research Lab)사업 등의 지원을 받았고, 연구결과는 기초 · 임상의학 분야 국제학술지 임상연구저널(Journal of Clinical Investigation) 온라인판에 게재되었다.

일반적으로 90% 이상 당뇨병 환자의 췌장세포에서는 알츠하이머 환자의 뇌 조직에서 보이는 것과 흡사한 아밀로이드가 축적돼 있으며, 이는 당뇨병의 발병에 직접적인 영향이 있을 것으로 알려져 왔다. 그러나 비정상적인 아밀로이드 축적 과정이나 이를 제거하는 방법은 알려지지 않고 있었다.

이 교수는 “세포사멸과 관련된 자가포식이 세포 기능 유지에 극히 중요함을 깨닫고, 자가포식 이상이 여러 질환을 일으킬 것 같다는 자각을 하게 됐다. 그래서 2003년에 이르러 이 연구에 착수하게 됐다”며 연구 배경을 밝혔다.

연구팀은 변성된 단백질을 제거하는 자가포식이 아밀로이드 축적을 억제해 당뇨병을 치료할 수 있을 가능성에 착안했고, 사람과 같은 형태의 아밀로이드를 생산할 수 있는 유전자를 발현하는 유전자 조작 생쥐에서 자가포식이 일어나지 못하도록 함으로써, 당뇨병이 발생하는 것을 발견했다. 즉, 축적된 아밀로이드를 자가포식으로 제거하지 못하면 인슐린을 분비하는 췌장세포가 손상되고 결국 인슐린 분비가 줄어 당뇨병을 유발할 수 있다는 것이다.

실제 자가포식이 일어나지 않는 생쥐는 정상생쥐에 비해 혈중 인슐린 농도가 낮게 나타났다. 아밀로이드와 hIAPP 중합체가 자가포식으로 제거되지 못해 세포에 손상을 주는 것이다.

hIAPP(human Islet amyloid polypeptide)는 인간 췌장소도에서 분비하는 아밀로이드 중합체로 인슐린과 함께 분비되는 아미노산 37개의 펩타이드 호르몬이다. 생쥐의 IAPP와 달리 hIAPP중합체 및 아밀로이드를 형성한다.

반면 이 생쥐에 자가포식을 증진시킬 수 있는 물질(trehalose)을 투여하자 아밀로이드 축적이 줄어들면서 당뇨 증상이 호전되는 것이 나타났다.

이 교수는 "자가포식 조절제가 당뇨병 치료제로 개발될 수 있는 가능성을 보여주는 것으로 아밀로이드 축적이 관찰되는 알츠하이머 등 퇴행성 신경질환에도 같은 원리가 적용될 수 있을 것”이라고 내다봤다.